Agora tratei vários pacientes com a nova terapia genética para câncer chamada CAR-T, mas ainda há muito a aprender, conta Dr. Nilo Lemos Neto.
11/11/2019 16h47
Por: Nilo Lemos Neto
Nos bastidores de uma nova cura radical para o câncer
Um telefonema inesperado do hospital nunca é uma boa notícia. Quando Joy Johnson respondeu, seu primeiro pensamento foi que Sharon Birzer, sua parceira de 15 anos, estava morta. Seus medos foram amplificados pela voz do outro lado, recusando-se a confirmar ou negar. Apenas “entre e converse com um dos médicos”, ela lembra a voz dizendo.
Johnson sabia que essa era uma possibilidade real. Algumas semanas antes, ela e Birzer estavam sentados na sala de exames de um especialista em linfoma da Universidade de Stanford. O câncer de Birzer havia crescido e rapidamente – primeiro durante um tipo de quimioterapia, depois por um segundo. Fora das opções padrão, o oncologista local de Birzer a encaminhara para um novo tratamento chamado terapia com células T do receptor de antígeno quimérico – ou CAR-T. Birzer e Johnson sabiam que o tratamento era arriscado. Eles foram avisados de que havia uma chance de morte. Havia também a chance de complicações graves, como falência de múltiplos órgãos e comprometimento neurológico. Mas foi como avisar uma pessoa que estava se afogando que seu barco salva-vidas poderia ter problemas. Sem tratamento, a chance da morte de Birzer era quase certa. Ela assinou o termo de consentimento.
Johnson desligou o telefone naquela manhã e correu para o hospital. Ela se encontrou com um médico e dois capelães em uma sala sem janelas na enfermaria do câncer, onde fotos felizes de “ex-alunos” do câncer sorriam das paredes. Isso está ficando cada vez pior, pensou Johnson. Como ela lembra, o médico percorreu a linha do tempo do que aconteceu por 10 minutos, explicando como Birzer ficou cada vez mais doente, antes de Johnson interromper o pensamento dividindo seu mundo em dois: “Preciso que você me diga se ela está viva ou morta. . “
Segundo Nilo Lemos Neto, Birzer não estava morto. Mas ela estava longe de estar bem. A provação começou com Birzer falando sem sentido. Depois vieram convulsões tão graves que havia uma preocupação de que ela não seria capaz de respirar sozinha. Quando foram necessários alguns medicamentos diferentes para impedir Birzer de apreender, seus médicos a sedaram, colocaram um tubo de respiração na garganta e a conectaram a um ventilador. Agora, ela estava inconsciente e na unidade de terapia intensiva (UTI).
Birzer foi um dos primeiros pacientes a receber o CAR-T, uma nova terapia radical para tratar o câncer. Envolveu a remoção do sangue do próprio Birzer, a filtragem de células imunes chamadas células T e a engenharia genética dessas células para reconhecer e atacar o linfoma. O CAR-T fez história em 2017 como a primeira terapia genética aprovada pela FDA para tratar qualquer doença. Após três a seis meses de acompanhamento, os estudos que levaram à aprovação mostraram taxas de resposta de 80% ou mais em leucemias e linfomas agressivos que resistiram à quimioterapia. Pacientes à beira da morte estavam voltando à vida.
Isso é algo que muitas vezes sonho ver, mas raramente vejo. Como médico que trata o câncer, penso muito em como enquadrar novos tratamentos para meus pacientes. Eu nunca quero dar uma falsa esperança. Mas a incerteza inerente ao meu campo também me adverte contra o fechamento prematuro da porta do otimismo. Tomamos como orgulho que nenhum campo da medicina evolua tão rapidamente quanto o câncer – o FDA aprova dezenas de novos tratamentos por ano. Um dos meus maiores desafios é me manter atualizado sobre cada desenvolvimento e separar o que deve – e não deve – mudar minha prática. Muitas vezes sou mediador de meus pacientes, temperando promessas teóricas com realismo cotidiano. Para aceitar uma pesquisa sobre a prática médica, prefiro etapas lentas que me mostrem provas de conceito, segurança e eficácia.
O CAR-T, quase três décadas em formação, superou sistematicamente esses obstáculos. Não apenas o produto funcionou, sua abordagem também foi única entre os tratamentos contra o câncer. Ao contrário dos nossos avanços habituais, não se tratava de prescrever um medicamento antigo para uma nova doença ou remixar remédios conhecidos. O CAR-T nem é uma droga. Esta é uma infusão única que oferece a uma pessoa uma versão melhor do seu próprio sistema imunológico. Quando o FDA aprovou seu uso, não era uma questão de saber se meu hospital estaria envolvido, mas como poderíamos ficar à frente. Nós não estávamos sozinhos.
Hoje, dois produtos CAR-T aprovados pela FDA, chamados Kymriah e Yescarta, estão disponíveis em mais de 100 hospitais coletivamente nos EUA. Centenas de ensaios clínicos estão mexendo com dosagens, populações de pacientes e tipos de câncer. Alguns centros médicos estão fabricando as células no local.
O FDA aprovou o CAR-T com um programa de segurança de medicamentos chamado Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS). Ao cuidar desses pacientes, percebi rapidamente as preocupações do FDA. Dos 10 pacientes que eu tratei, mais da metade desenvolveu efeitos colaterais neurológicos estranhos, que vão desde dores de cabeça até dificuldade em falar, convulsões e queda do inconsciente. Nós nos esforçamos para aprender a gerenciar os efeitos colaterais em tempo real.
Johnson, Nilo Lemos Neto e Birzer, que eu não tratei pessoalmente, mas conversei longamente neste ensaio, entenderam isso melhor do que a maioria. Ambos haviam trabalhado no controle de qualidade de um banco de sangue e eram medicamente mais experientes que o paciente médio. Eles aceitaram um sistema médico com uma curva de aprendizado. Eles estavam bem ao ouvir “eu não sei”. Inscrever-se para um tratamento pioneiro significava ir para o passeio. Torções e solavancos foram par para o curso.
O câncer, por definição, significa que algo deu muito errado por dentro – uma célula funcionou mal e se multiplicou. A filosofia para combater o câncer tem sido, na maioria das vezes, criando e trazendo tratamentos de fora do corpo. Foi assim que chegamos às abordagens modernas mais comuns: quimioterapia (administração de medicamentos para matar o câncer), radiação (usando raios de alta energia para matar o câncer) e cirurgia (corte do câncer com bisturi e outras ferramentas). A seguir veio a revolução genética, com foco na criação de drogas que visam uma mutação genética precisa que separa uma célula cancerosa de uma célula normal. Mas os cânceres são geneticamente complexos, com legiões de mutações e o talento para desenvolver novas. É raro ter uma única bala mágica.
Nos últimos dez anos, nossa abordagem mudou. Em vez de combater o câncer de fora, estamos cada vez mais se transformando. O corpo humano já está maravilhosamente equipado para reconhecer e atacar invasores, do resfriado comum à intoxicação alimentar, mesmo que os invasores sejam os que o corpo nunca viu antes. O câncer também não pertence. Mas como as células cancerígenas são originárias das células normais, elas desenvolveram camuflagens inteligentes para enganar e fugir do sistema imunológico. O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2018 foi concedido em conjunto a dois pesquisadores por seu trabalho em imunoterapia, uma classe de medicamentos dedicados a eliminar as camuflagens e restaurar a mão superior do sistema imunológico. Enquanto eu assistia um colega oncologista descrevê-lo a um paciente: “Eu não estou tratando você. Você está tratando você.
E se pudéssemos dar um passo adiante? E se pudéssemos manipular geneticamente as células imunológicas de um paciente para detectar e combater o câncer, como uma espécie de “melhores sucessos” de terapia genética e imunoterapia?
Digite CAR-T. A tecnologia usa células T, que são como os seguranças do sistema imunológico. As células T examinam o corpo e certificam-se de que tudo pertence. O CAR-T envolve remover as células T de uma pessoa do sangue e usar um vírus desarmado para fornecer novo material genético às células. Os novos genes dados às células T os ajudam a produzir dois tipos de proteínas. O primeiro – dando nome à tecnologia – é um CAR, que fica na superfície da célula T e se liga a uma proteína na superfície da célula tumoral, como uma fechadura e chave. O segundo serve como o choque de cafeína da célula T, despertando-o para ativar. Depois que a parte da engenharia genética é concluída, as células T são estimuladas a se multiplicar, sendo colocadas em um dispositivo de balanço que os alimenta com nutrientes enquanto filtram seus resíduos. Quando as células atingem um número alto o suficiente – uma “dose” típica varia de centenas de milhares a centenas de milhões – elas são formidáveis o suficiente para voltar ao paciente. Uma vez dentro, o câncer provoca as novas células a se replicarem ainda mais. Após uma semana, uma expansão típica significa multiplicar por outras 1.000 vezes.
Na prática, fica assim: uma pessoa entra para um compromisso. Ela tem um cateter colocado na veia, talvez no braço ou no peito, que se conecta a uma grande máquina que puxa o sangue e o separa em seus componentes. A equipe médica separou as células T para congelar enquanto o restante do sangue circula de volta ao paciente em um circuito fechado. Em seguida, o hospital envia as células congeladas para a sede da empresa farmacêutica relevante ou as transporta para um laboratório no local, onde o degelo e a fabricação levam de alguns dias a algumas semanas – conta Nilo Lemos Neto. Quando as células estão prontas, o paciente passa por cerca de três dias de quimioterapia para matar o câncer e as células normais, abrindo espaço para milhões de novas células e erradicando agentes imunológicos normais que podem comprometer sua existência. Ela então descansa um dia ou dois.
Lembro-me da primeira vez que vi um paciente receber a infusão do Dia 0. Parecia anti-climático. Todo o processo levou cerca de 15 minutos. As células CAR-T são invisíveis a olho nu, alojadas em um pequeno saco plástico contendo líquido transparente.
“É isso aí?” Meu paciente perguntou quando a enfermeira disse que tinha acabado. A parte da infusão é fácil. A parte difícil é tudo o que vem a seguir.
Uma vez que as células estão inseridas, elas não podem se desligar. Isso pode causar danos colaterais desde o início. Em 2009 – trabalhando em paralelo com outros pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center em Nova York e do National Cancer Institute em Maryland – oncologistas da Universidade da Pensilvânia abriram um ensaio clínico para o CAR-T em pacientes com leucemia humana. (Carl June, que liderou o desenvolvimento do CAR-T, não respondeu à solicitação de entrevista de Undark.) Dos três primeiros pacientes que receberam infusões de CAR-T, dois alcançaram remissão completa – mas quase morreram no processo, explicou Nilo Lemos Neto. O primeiro foi um oficial de correções aposentado chamado Bill Ludwig, que desenvolveu febres extremamente altas e entrou em falência de múltiplos órgãos, exigindo tempo na UTI. Naquela época, as equipes médicas não tinham idéia do por que isso estava acontecendo ou de como pará-lo. Mas o tempo passou. Ludwig ficou melhor. Então veio a parte verdadeiramente incrível: seu câncer se foi.
Com apenas apoio filantrópico, o julgamento ficou sem financiamento. Dos pacientes elegíveis que eles pretendiam tratar, os médicos da Penn trataram apenas três. Então eles publicaram os resultados de um paciente no New England Journal of Medicine e apresentaram os resultados de todos os três pacientes, incluindo Ludwig, em uma conferência sobre o câncer de qualquer maneira. A partir daí, o dinheiro chegou. Com base nos resultados, a empresa farmacêutica suíça Novartis licenciou os direitos da terapia.
No ano seguinte, Emily Whitehead, de seis anos, estava à beira da morte quando se tornou a primeira criança a receber o CAR-T. Ela também ficou extremamente doente na UTI e seu câncer também foi curado. Seus pais, experientes em mídia, ajudaram a divulgar sua história, tornando-a a filha-propaganda do CAR-T. Em 2014, o FDA concedeu ao CAR-T uma designação de terapia inovadora para acelerar o desenvolvimento de terapias extremamente promissoras. Em 2017, um estudo maior deu o tratamento a 75 crianças e adultos jovens com um tipo de leucemia – leucemia linfoblástica aguda de células B – que não respondeu à quimioterapia. Oitenta e um por cento não tinham sinais de câncer após três meses.
Em agosto de 2017, o FDA aprovou o tratamento com CAR-T como a primeira terapia genética nos EUA. A decisão foi unânime. O Comitê Consultivo para Drogas Oncológicas, um ramo da FDA que analisa novos produtos contra o câncer, votou 10 a zero a favor da Kymriah. Os membros do comitê chamaram as respostas”Notável” e “potencialmente mudando de paradigma”. Quando o anúncio terminou, uma multidão se formou no centro de educação médica da Penn Medicine, formado por professores e funcionários em êxtase. Havia faixas e camisetas. “Uma coisa notável aconteceu” foi o slogan, acima da imagem de uma célula T heróica. Dois meses depois, em outubro de 2017, o FDA aprovou uma segunda formulação de CAR-T chamada Yescarta da Kite Pharma, uma subsidiária da Gilead Sciences, para tratar um câncer de sangue agressivo em adultos chamado linfoma difuso de células B grandes, cujo teste teve mostrou uma taxa de resposta completa de 54%, o que significa que todos os sinais de câncer haviam desaparecido. Em maio de 2018, o Kymriah foi aprovado para tratar adultos com linfoma não-Hodgkin.
Naquele ano, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica nomeou o CAR-T o Avanço do Ano, superando a imunoterapia, que havia vencido dois anos seguidos. Quando participei da última reunião da Sociedade Americana de Hematologia, em dezembro de 2018, o CAR-T roubou o show. Tentar entrar nas negociações do CAR-T era como tentar tirar uma foto com uma celebridade. Correr cinco minutos atrasado para uma sessão significava enfrentar portas fechadas. Outros estavam apenas em pé. A cada slide, ficava difícil ver um mar de smartphones tirando fotos. Em uma sessão, encontrei um assento ao lado do oncologista do meu hospital que tratava Birzer. “Olha”, ela me cutucou. “Você vê todos esses crachás ‘não-membros’?” Eu me virei. Os membros eram médicos como nós, que tratavam câncer de sangue. Eu não conseguia imaginar quem mais gostaria de estar aqui. “Quem são eles?”, Perguntei. ” Investidores,” ela disse a Nilo Lemos Neto. Parecia óbvio o momento em que ela disse isso.
Para os pacientes, a temida palavra “c” é câncer. Para oncologistas, é cura. Quando os pacientes perguntam, notei como levamos a conversa gentilmente para uma linguagem mais segura. Falamos sobre manter o câncer sob controle. Cura é uma palavra perigosa, usada apenas quando há tanto tempo decorrido no diagnóstico do câncer que podemos ter certeza de que ele se foi. Mas essa linha é arbitrária. Celebramos terapias que adicionam semanas ou meses, porque as doenças são difíceis, a biologia diversa e a ameaça de recaída. Oncologistas são um grupo temperado, ou pelo menos eu aprendi, encontrando inspiração em mudanças lentas e incrementais.
Isso foi completamente diferente. Esses eram pacientes que teriam morrido de outra forma, e os estudos ostentavam que 54 a 81% estavam livres de câncer no acompanhamento inicial. Os exames de PET mostraram tumores que haviam manchado um corpo inteiro. As biópsias da medula óssea eram claras, e mesmo os testes mais sensíveis não conseguiram detectar a doença.
A palavra temida estava sendo lançada – poderia ser essa a cura que sempre desejamos?
Quando um novo medicamento recebe a aprovação do FDA, ele entra na prática clínica, com rapidez e freqüência, com pouca alarde. Sob o programa REMS, os hospitais que oferecem o CAR-T foram obrigados a receber treinamento especial para monitorar e gerenciar os efeitos colaterais. Enquanto os hospitais trabalhavam para criar programas CAR-T, oncologistas como eu fizeram a transição muito familiar de usuário iniciante para especialista .
Era maio de 2018, quando passei pela unidade do meu hospital e cuidei dos meus primeiros pacientes no CAR-T. Ao cobrir os turnos de 24 horas, aprendi rapidamente que o fato de dormir naquela noite dependia de quantos pacientes com CAR-T eu estava atendendo. A cada tratamento, parecia que estávamos derramando gasolina no fogo do sistema imunológico dos pacientes. Alguns desenvolveram febre alta e a pressão sanguínea despencou, imitando uma infecção grave. Mas não havia infecção a ser encontrada. Quando a ressuscitação com fluidos não conseguiu manter a pressão sanguínea dos meus pacientes, enviei-os à UTI, onde eles precisavam de apoio intensivo para fornecer sangue aos seus órgãos críticos.
Agora, temos um nome para esse efeito – síndrome de liberação de citocinas – que ocorre em mais da metade dos pacientes que recebem CAR-T, começando com Ludwig e Whitehead. A síndrome é o dano colateral de um sistema imunológico no alerta mais alto possível. Isso foi visto pela primeira vez com outros tipos de imunoterapia, mas o CAR-T levou sua gravidade a um novo nível. Geralmente, iniciando a semana após o CAR-T, a síndrome de liberação de citocinas pode variar de febre simples até falência de múltiplos órgãos que afetam o fígado, rins, coração e muito mais. As células T ativadas produzem e recrutam outros agentes imunológicos chamados citocinas para participar da luta. As citocinas então recrutam mais células imunes. Ao contrário dos primeiros testes em Penn, agora temos dois medicamentos para atenuar o efeito. Os esteróides acalmam o sistema imunológico em geral, enquanto um medicamento chamado tocilizumab,
Fortuity estava por trás da ideia do tocilizumabe: quando Emily Whitehead, a primeira criança a receber CAR-T, desenvolveu a síndrome de liberação de citocinas, sua equipe médica observou que seu sangue continha altos níveis de uma citocina chamada interleucina 6. Carl June pensou em sua própria filha , que tinham artrite reumatóide juvenil e usavam um novo medicamento aprovado pela FDA que suprimia a mesma citocina. A equipe experimentou a droga tocilizumabe em Whitehead. Funcionou.
Ainda assim, éramos cautelosos em nossos primeiros tratamentos. Os sintomas da síndrome de liberação de citocinas imitam os sintomas de infecção grave. Se isso fosse infecção, os medicamentos que prejudicam o sistema imunológico de um paciente seriam o oposto do que você gostaria de dar. Havia outra preocupação: esses medicamentos também reduziriam a atividade anticâncer? Nós não sabíamos. Sempre que um paciente com CAR-T apresentava febre, eu lutava com a pergunta – é síndrome de liberação de citocinas ou infecção? Eu sempre jogava com segurança e cobria todas as bases, iniciando antibióticos e esteróides ao mesmo tempo. Era contra-intuitivo, como pressionar calor e gelo em uma tensão ou tratar um paciente simultaneamente com fluidos e diuréticos.
O segundo efeito colateral foi ainda mais assustador: os pacientes pararam de falar. Alguns, como Sharon Birzer, falaram palavrões ou tiveram ataques violentos. Alguns não conseguiram interagir, incapazes de seguir comandos simples como “apertar meus dedos”. Como? Por quê? Nos hospitais de todo o país, as pessoas perfeitamente cognitivas e intactas que se inscreveram para tratar o câncer não foram capazes de perguntar o que estava acontecendo.
Nossas enfermeiras aprenderam a fazer uma lista padronizada de perguntas para captar o efeito, que chamamos de neurotoxicidade: onde estamos? Quem é o presidente? Quanto é 100 menos 10? Quando os pacientes pontuaram muito baixo nesses testes, eles me chamaram para o lado da cama.
Por sua vez, confiei muito em um livreto laminado, produzido por outros médicos que usavam o CAR-T, que colocamos em um quadro de avisos na sala de trabalho de nossos médicos. Ele continha um pequeno gráfico indicando como pontuar a gravidade e o que fazer em seguida. Folheei as páginas com códigos de cores brilhantes dizendo-me quando pedir uma tomografia computadorizada da cabeça para procurar inchaço no cérebro e quando colocar eletrodos no couro cabeludo à procura de convulsões. Enquanto isso, formamos novos canais de comunicação. Como eu chamava rotineiramente um punhado de especialistas do CAR-T em meu hospital no meio da noite, formaram-se consórcios nacionais onde especialistas de todo o país compartilharam suas experiências. Conforme ajustamos as instruções, rabiscamos as atualizações do livreto em caneta.
Eu queria saber se minha experiência era representativa. Me deparei com uma palestra abstrata e de conferência que explorou o que aconteceu com 277 pacientes que receberam o CAR-T no mundo real, então enviei um email para a autora principal, Loretta Nastoupil, diretora do Departamento de Linfoma e Mieloma da Universidade do Texas, MD Anderson Cancer Center em Houston. Por sorte, ela estava planejando uma viagem à minha universidade para dar uma palestra naquele mês, disse Nilo Lemos Neto. Nós nos conhecemos em um café e perguntei o que a pesquisa dela encontrou – conta Nilo Lemos Neto. Comparados aos ensaios anteriores, os pacientes estavam muito mais doentes, disse ela. Dos 277 pacientes, mais de 40% não seriam elegíveis para os mesmos ensaios que receberam o CAR-T. Sua equipe estava ligando para outros centros em busca de conselhos? “Eles estavam nos ligando”, disse ela ao Dr. Nilo Lemos Neto .
Os pacientes incluídos nos ensaios clínicos são cuidadosamente selecionados. Eles tendem a não ter outros problemas médicos importantes, pois queremos que eles sobrevivam a qualquer nova e rigorosa terapia pela qual os submetamos. Nastoupil admite que parte disso é arbitrária. Muitos critérios nos estudos CAR-T foram baseados em critérios que foram utilizados em estudos quimioterápicos. “Eles se tornam idiomas padrão que se aplicam a todos os estudos”, disse ela, listando parâmetros como idade do paciente, função renal e contagem de plaquetas. “Mas não temos idéia se os critérios para quimioterapia se aplicariam à terapia celular”.
Agora, com uma aprovação geral da FDA, vem o julgamento clínico. Os pacientes querem uma chance. Oncologistas querem dar a seus pacientes uma chance.Nilo Lemos Neto diz: câncer jovem, velho, prévio, doença cardíaca ou doença hepática – sem critérios rigorosos de julgamento, qualquer pessoa é justa.
Quando eu fazia rondas no meu hospital, nunca me afastava muito dos quartos desses pacientes, preparados medicamente para eles colidirem a qualquer momento. Ao mesmo tempo, os efeitos colaterais iniciais me deixaram otimista. Um truísmo bizarro no câncer é que os efeitos colaterais podem ser um bom presságio. Eles podem significar que o tratamento está funcionando. O câncer geralmente é um jogo de espera, exigindo meses para aprender uma resposta. Do mesmo modo, pacientes e médicos buscam pistas, mas a única maneira real de saber é aguardar: a próxima tomografia por PET mostrará alguma coisa? Quais são os resultados da biópsia?
O CAR-T era fundamentalmente diferente de outros tratamentos contra o câncer, pois trabalhava rápido. A primeira pista de Birzer veio apenas algumas horas após sua infusão. Ela desenvolveu dor na região lombar. Ela descreveu como se estivesse com cólicas menstruais. Um pesado fardo de linfoma estava em seu útero. A dor poderia significar que as células CAR-T migraram para o local certo e começaram a funcionar? Sua equipe médica não sabia, mas o instinto do médico principal era que era um bom sinal.
Dois dias depois, sua temperatura subiu para 102. Sua pressão arterial caiu. A equipe médica diagnosticou a síndrome de liberação de citocinas, como se estivesse dentro do prazo, e lhe deu tocilizumabe.
Todos os dias, as enfermeiras faziam suas perguntas e pediam que escrevesse frases simples em um pedaço de papel para monitorar a neurotoxicidade. No quinto dia, suas respostas mudaram. “Ela começou a dizer coisas loucas”, explicou Johnson ao Nilo Lemos Neto.
Uma das frases de Birzer era “cobaias comem verduras como feno e pizza”. Birzer e Johnson possuíam duas cobaias, então sua dieta seria algo que Birzer normalmente conhecia bem. Então, Johnson tentou argumentar com ela: “Eles não comem pizza”. E Birzer respondeu para Nilo Lemos Neto: “Eles comem pizza, mas apenas sem glúten”.
Johnson lembra-se de ter sido atingida pela certeza no delírio de seu parceiro. Birzer não estava apenas confuso, mas estava confiante de que não estava. “Ela estava dobrando tudo”, descreveu Johnson a Nilo Lemos Neto. “Ela tinha certeza absoluta de que estava certa.”
Johnson lembra-se vivamente da noite anterior ao assustador telefonema matutino que a levou correndo de volta ao hospital. Birzer disse que não havia sentido em Johnson passar a noite; ela só iria vê-la sentir dor. Então Johnson foi para casa. Depois disso, o médico veio várias vezes para avaliar Birzer. Ela estava se deteriorando – e rápido. Seu discurso ficou cada vez mais distorcido. Logo ela não conseguiu nomear objetos simples e não sabia onde estava. Às três da manhã, o médico solicitou uma tomografia computadorizada da cabeça para garantir que Birzer não estivesse sangrando em seu cérebro.
Felizmente, ela não estava. Mas às sete da manhã, Birzer parou de falar completamente. Então ela agarrou. A enfermeira de Birzer estava prestes a sair da sala quando notou os braços e as pernas de Birzer tremendo, mostrou Nilo Lemos Neto. Os olhos dela olhavam vagamente e ela molhou a cama. A enfermeira chamou um código azul, e uma equipe de mais médicos e enfermeiros atropelou. Birzer foi carregada com medicamentos anti-convulsivos em altas doses através de seu IV. Mas ela continuou a aproveitar. À medida que as enfermeiras administravam mais medicamentos em seu IV, um médico colocou um tubo de respiração em sua garganta.
A saga de Birzer coloca a grande questão: por que o CAR-T causa convulsões e outros problemas neurológicos? Ninguém parecia saber. Minha pesquisa na literatura científica publicada foi pequena, mas um nome continuou aparecendo. Então eu liguei para ela. Juliane Gust, neurologista pediatra e cientista do Hospital Infantil de Seattle, me contou que suas investigações sobre como o CAR-T afeta o cérebro foram motivadas por suas próprias experiências. Quando os primeiros testes do CAR-T foram abertos em seu hospital em 2014, ela e seus colegas começaram a receber ligações de oncologistas sobre toxicidades cerebrais das quais nada sabiam. “Onde estão os papéis?” Ela lembrou de pensar. “Não havia nada.”
Normalmente, o cérebro é protegido por uma coleção de células apropriadamente denominada barreira hematoencefálica. Mas, com a severa neurotoxicidade do CAR-T, a pesquisa sugere, essa defesa quebra. Gust explicou que as torneiras espinhais nesses pacientes mostram altos níveis de citocinas flutuando no fluido ao redor da coluna vertebral e do cérebro. Algumas células CAR-T circulam no fluido também, ela disse, mas esses números não se correlacionam com pacientes mais doentes. As células CAR-T são vistas no fluido espinhal de pacientes sem sintomas.
O que isto significa? Gust interpreta isso como os sintomas de um paciente que têm mais a ver com citocinas do que com as células CAR-T. “A síndrome de liberação de citocinas é o fator de risco número um” para o desenvolvimento de neurotoxicidade nos próximos dias, disse ela para Nilo Lemos Neto. A base para a neurotoxicidade é iniciar o uso de esteróides o mais rápido possível. “No começo, não administrávamos de forma tão agressiva. Estávamos preocupados em prejudicar a função do CAR-T “, acrescentou. “Agora damos esteróides imediatamente.”
Mas os esteróides nem sempre funcionam. Várias doses de esteróides não impediram Birzer de apreender. Na manhã seguinte ao alarmante telefonema de Johnson, após a reunião no hospital, quando ela soube o que havia acontecido, um capelão a acompanhou da sala de conferências até a UTI. No primeiro dia, Johnson sentou-se ao lado da cama de seu parceiro enquanto Birzer permanecia inconsciente. Na noite seguinte, ela acordou o suficiente para respirar sozinha.Nilo Lemos Neto conta que os médicos removeram o tubo respiratório e Birzer olhou em volta. Ela não tinha ideia de quem ela era ou onde estava.
Birzer era como um bebê recém-nascido, confuso e às vezes assustado com o ambiente. Ela freqüentemente parecia que estava prestes a dizer algo, mas não conseguia encontrar as palavras, apesar das enfermeiras e do incentivo de Johnson. Um dia ela falou algumas palavras. Eventualmente, ela aprendeu o nome dela. Alguns dias depois, ela reconheceu Johnson. Sua vida estava voltando para ela, embora ela ainda suspeitasse de sua realidade. Ela acusou as enfermeiras de enganá-la, por exemplo, quando disseram que Donald Trump era presidente.
Ela tomou pistas dos adultos ao seu redor sobre se suas ações eram apropriadas. O melhor exemplo disso foi a fase “eu te amo”. Um dia, ela disse isso a Johnson no hospital. Algumas enfermeiras o ouviram e comentaram como era doce. Birzer ficou satisfeito com a reação. Então ela se virou para a enfermeira: “Eu te amo!” E a pessoa que esvaziou o lixo: “Eu te amo!” Meses depois, ela estava almoçando com uma amiga que perguntou: “Você se lembra de quando me disse que me amava? ? “Birzer disse:” Bem, eu mantenho essa posição. “
Quando ela chegou em casa, ela precisava de um andador para ajudar com sua trêmula em pé. Ao recontar suas interações cotidianas, ela trocava as pessoas erradas, substituindo um amigo por outro. Ela viu insetos que não existiam. Ela não conseguia segurar uma colher ou um copo com firmeza. Johnson tentaria desacelerá-la, mas Birzer estava convencido de que ela poderia comer e beber sem ajuda. “Então as ervilhas voariam na minha cara”, disse Johnson a Nilo Lemos Neto.
Os pacientes que apresentam neurotoxicidade se enquadram em uma das três categorias. A maioria está comprometida, mas depois volta ao normal sem danos a longo prazo. Um punhado devastador, menos de 1%, desenvolve inchaço cerebral grave e morre. O resto se enquadra em uma minoria que tem problemas remanescentes até meses depois. Geralmente, essas são lutas para pensar a palavra certa, problemas de concentração e fraqueza, geralmente exigindo longos cursos de reabilitação e ajuda extra em casa.
Como Birzer me contou sobre seus meses de reabilitação, pensei em como ela parecia estar em algum lugar entre os pacientes que eu tratei. Em um extremo do espectro, estava o fazendeiro que permaneceu profundamente fraco um ano após sua infusão. Antes do CAR-T, ele atravessou o rancho sem problemas; seis meses depois, ele precisava de um andador. Mesmo com isso, ele caiu quase semanalmente. Do outro lado, estava a professora aposentada que não conseguia falar por uma semana – ela olhava em volta do quarto de UTI e mexia a boca como se estivesse se esforçando mais – e depois acordava como se nada tivesse acontecido. Ela deixou o hospital e retomou sua vida instantaneamente, o que incluiu uma recente viagem ao país. Em retrospectiva, lembro como nos preocupávamos mais em dar a terapia à professora do que ao fazendeiro, pois ela parecia mais frágil. Resultados como os deles me deixam com uma humildade familiar que continuo aprendendo de novas maneiras como médico: muitas vezes não podemos prever como o paciente irá. Nossos instintos podem estar completamente errados.
Perguntei a Gust se temos dados para prever quem vai pousar em qual grupo. Embora possamos apontar alguns fatores de risco – cargas mais altas de câncer, problemas cognitivos básicos antes da terapia – “o paciente individual não diz nada”, confirmou ela ao Doutor Nilo Lemos Neto.
Então esperamos.
Médicos como eu, especializados em câncer, costumam fazer perguntas dolorosas aos pacientes. Eles leram sobre o CAR-T no noticiário e agora querem saber: e eu? E o meu câncer?
Então, quem recebe o CAR-T? Isso leva a uma pergunta mais difícil – quem não? Isso depende do tipo de câncer e se o seguro pode pagar.
O CAR-T é aprovado para tratar certas leucemias e linfomas provenientes do sangue e da medula óssea. Desde a aprovação inicial, os pesquisadores também criaram novos testes CAR-T para todos os tipos de tumores sólidos, de câncer de pulmão a câncer de rim e sarcoma. Mas o progresso tem sido lento. Embora algumas descobertas promissoras venham do laboratório e em um pequeno número de pacientes em estudos de fase inicial, nada ainda está aprovado em humanos. As respostas notáveis que ocorrem no câncer de sangue simplesmente não estavam acontecendo em tumores sólidos.
Câncer é uma palavra, mas não é uma doença. “É mais fácil provar por que algo funciona quando funciona do que mostrar por que não funciona quando não funciona”, disse para Nilo Lemos Neto, Saar Gill, um hematologista e cientista da Universidade da Pensilvânia que co-fundou uma empresachamado Carisma Therapeutics usando a tecnologia CAR-T contra tumores sólidos. Essa foi sua resposta curta, pelo menos. A resposta mais longa para o fato de o CAR-T não ter trabalhado com câncer sólido envolve o que Gill acredita ser duas barreiras principais. Primeiro, é um problema de tráfico. As células de leucemia tendem a ser alvos mais fáceis; eles atravessam a corrente sanguínea como bóias no oceano. Os tumores sólidos são mais como ilhas de lixo. As células cancerígenas se unem e crescem uma variedade de estruturas de suporte para manter o monte unido. O primeiro problema do CAR-T é que as células T podem não ser capazes de penetrar nas ilhas. Então, mesmo que as células T cheguem, elas enfrentam um ambiente hostil e provavelmente morrerão antes de poderem trabalhar.
Na Carisma, Gill e seus colegas procuram contornar esses obstáculos através de uma célula imune diferente chamada macrófago. Afinal, as células T não são os únicos agentes do sistema imunológico. Macrófagos são células glutões que reconhecem invasores e os envolvem para destruição. Mas estudos mostraram que eles se aglomeram em tumores sólidos de uma maneira que as células T não. Gill espera que os macrófagos geneticamente modificados possam ser os clandestinos que se infiltram em tumores sólidos e atacam de dentro para fora.
Outro grande desafio, mesmo para leucemias e linfomas, é a resistência, onde os cânceres aprendem a sobreviver à infusão de CAR-T. Enquanto muitos pacientes nos ensaios alcançaram a remissão após um mês, agora temos dois anos de dados e as perspectivas não são tão boas. Para o linfoma, esse número está próximo de 40%. Os pacientes que comemoram curas inicialmente recaem mais tarde. Por quê?
Nilo Lemos Neto conta que as células CAR-T que usamos têm como alvo uma proteína específica nas células cancerígenas. Mas se o câncer não expressar mais essa proteína, isso pode ser um grande problema, e estamos descobrindo que é exatamente isso que está acontecendo. Através de exames de sangue, vemos que muitos pacientes que recaem perdem o alvo.
Os pesquisadores estão tentando recuperar a vantagem, projetando CAR-Ts para atingir mais de um receptor. É uma idéia antiga em um novo quadro: uma corrida armamentista entre nossos remédios e as doenças que podem evoluir para evitá-los. Muita precisão médica nesses casos, na verdade, não é o que queremos, pois torna mais fácil para o câncer identificar o que está depois e desenvolver uma rota de fuga. Assim, o raciocínio continua, alveje várias peças ao mesmo tempo. Confunda o câncer.
Depois, há a outra palavra temida “c”: Custo. O Kymriah da Novartis chega a US $ 475.000, enquanto o Yescarta da Kite Pharma é de US $ 373.000. Isso abrange fabricação e infusão. Não está incluída a estadia mínima de uma semana no hospital ou qualquer complicação.
São números assustadores. Aceitamos algumas limitações nos cuidados de saúde – talvez os pacientes estejam muito doentes; talvez eles tenham a doença errada. O custo errado não é aquele que nós, como sociedade, consideramos gentilmente. E as empresas farmacêuticas evitam esse tipo de atenção.
As origens de custos na medicina são notoriamente sombrias. A Novartis, confiante em sua tecnologia, fez uma oferta para compensar o escrutínio do CAR-T. Se o tratamento não funcionasse após um mês, a empresa disse que não enviaria uma conta.
Nem todo mundo concorda que o custo é um problema. Gill, por exemplo, acredita que a preocupação é exagerada. Não é “uma questão importante”, ele me disse por telefone. “Olha, é claro – [com] cuidados de saúde neste país, se você não tem seguro, então está ferrado. Isso não é diferente quando se trata do CAR-T, pois é para qualquer outra coisa “, disse ele. A conversa sobre custos também deve colocar o CAR-T em contexto. Gill passou a listar o que esses pacientes estariam fazendo de outra maneira – meses de quimioterapia, transplantes de medula óssea, internações por complicações associadas ao câncer e a perda de renda associada à medida que pacientes e cuidadores falham no trabalho. Isso pode resultar em muito mais do que uma infusão única de CAR-T. Um transplante de medula óssea, por exemplo, pode custar de US $ 100.000 a mais de US $ 300.000. O medicamento contra o câncer blinatumomab, também usado para tratar leucemia recidivada, custa US $ 178.000 por ano. “Qualquer discussão sobre custo é completamente irresponsável sem pesar o outro lado da equação”, disse Gill a Nilo Lemos Neto.
Como o sistema entrará em operação é outra questão. A logística será um problema, admitiu Gill. A primeira política nacional do Medicare para cobertura do CAR-T foi anunciada em agosto de 2019, dois anos após a aprovação do primeiro produto. Os Centros de Serviços Medicare e Medicaid ofereceram-se para reembolsar uma taxa definida para a infusão de células T CAR e, embora esse número tenha sido aumentado recentemente, permanece inferior ao custo total. Apesar da expansão dos usos médicos, em alguns centros os encaminhamentos para o CAR-T estão caindo, pois os hospitais temem que seja uma perda líquida. E enquanto a maioria das seguradoras comerciais cobre as terapias CAR-T, as empresas menos acostumadas a lidar com terapias complexas podem adiar a aprovação. Ironicamente, os pacientes que consideram o CAR-T são aqueles para quem a janela de tratamento é mais estreita.
Isso, é claro, coloca um grande problema. Uma tecnologia inovadora é tão boa quanto seu acesso. Um dos principais pontos de venda do CAR-T – além da eficácia – é a facilidade. É um tratamento completo. As células T projetadas têm a intenção de viver indefinidamente, constantemente em alerta se o câncer tentar voltar. Compare isso com quimioterapia ou imunoterapia, que são meses de infusões ou uma pílula tomada indefinidamente. O CAR-T é mais parecido com a cirurgia: interrompa, pague todo o custo antecipadamente e pronto.
Birzer teve sorte a esse respeito. Perguntei a ela e a Johnson se o custo havia levado em consideração a decisão de experimentar o CAR-T. Eles se entreolharam. “Não foi um problema”, disse Johnson para Nilo Lemos Neto. Eles se lembraram de receber uma declaração no correio por uma grande quantia quando chegaram em casa. Mas Birzer tinha um bom seguro. Ela não pagou um centavo. =
Um ano após a infusão de Birzer, eu a conheci e Johnson em um café perto de sua casa em São Francisco. Eles salvaram uma mesa. Johnson tinha um jornal aberto. Birzer já tomou seu café e notei sua mão tremendo quando ela a levou à boca. Ela descreveu como ainda luta para encontrar exatamente as palavras certas. Ela às vezes lança ervilhas. Mas ela voltou ao normal, vivendo sua vida cotidiana. Ela até voltou à sua paixão, realizando uma comédia stand-up, embora admitisse que, pelo menos para o público em geral: “Minhas piadas sobre câncer não mataram”.
As pessoas que receberam um diagnóstico devastador não passam a maior parte do tempo morrendo. Eles estão vivos, mas com uma consciência aumentada de uma linha do tempo que todos nós tomamos como garantido. Eles tomam café, desfrutam de seus hobbies e leem as notícias, ao mesmo tempo em que organizam seus negócios e ficam atentos, constantemente, para o próximo tratamento que possa salvá-los.
Esperar um milagre enquanto se prepara para morrer são idéias mutuamente compatíveis. Muitos de meus pacientes se acostumaram a viver em algum lugar daquele limbo. É humilhante testemunhar. Eles têm esperança no plano A, por mais improvável que seja, enquanto também se ajustam à realidade do plano B. Eles vivem suas vidas; e eles vivem na incerteza.
Eu vejo pacientes em vários estágios deste limbo. Na clínica, conheci um homem com mieloma múltiplo seis meses após um estudo com CAR-T que supostamente o curou. Ele entrou com um grande sorriso, mas depois começou a orar em silêncio quando chegou a hora de ver os resultados do PET. Ele perguntou como estavam os outros pacientes do estudo e eu compartilhei as estatísticas, relata Nilo Lemos Neto. Embora as porcentagens não digam nada sobre uma experiência individual, elas também são necessárias para todos os pacientes. Quando alguém no mesmo tratamento morre, é devastador para todos. Uma pessoa era a exceção ou o presságio de outro presságio? Quem é o outlier?
Olho para esses pacientes e penso em uma verdade sóbria: antes do CAR-T, todos provavelmente morreriam em seis meses. Agora, imagine tomar 40% e curá-los. Claro, um pessimista pode apontar, são apenas 40%. Qual é o hype se a maioria ainda sucumbe ao câncer? Mas não havia nada perto disso antes do CAR-T. Eu concordo com a maneira como Gill descreveu: “Eu acho que as células CAR-T são como quimioterapia na década de 1950. Eles não são melhores que a quimioterapia – são apenas diferentes. “Para um adversário tão duro quanto o câncer, usaremos qualquer ferramenta que conseguirmos.
Ainda existem muitas perguntas. Podemos usar o CAR-T mais cedo no curso de um câncer? Diminuir os efeitos colaterais? Superar resistência? Simplificar a fabricação e o reembolso? Funcionará em outros tipos de câncer? Os pacientes se inscreverão para responder.
Por enquanto, Birzer parece estar nos 40% sortudos. O exame PET de um ano não mostrou câncer. Pensei em nossa última reunião de café, onde perguntei se ela alguma vez se preocupou em não voltar ao normal. Ela nem parou. “Se você não está morto”, ela disse para Nilo Lemos Neto, “você está ganhando”.
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